Haley scopre che Peyton ha fatto uso di droga e così, dopo averlo detto a Karen, quest'ultima prende provvedimenti.
Nel frattempo Karen è impegnata nel consegnare la tesina ad Andy e, consapevole di non aver svolto un buon lavoro e ricevendo una A, teme che quest'ultimo la stia favorendo. Andy le toglie il dubbio e in breve tempo finiscono a letto insieme.
Nathan e Lucas decidono di uscire da Tree Hill per godersi una partita dell'NBA, ma Nathan usa ciò come scusa per fare un test a Lucas e a sè, dopo aver scoperto che la malattia da cui è affetto Dan è ereditaria.
Lucas decide di far andare prima il fratello che si scopre essere negativo. Successivamente Lucas teme che per lui risulti positivo e ciò possa essere un'ostacolo per il basket perciò non si sottopone.
A Tree Hill le ragazze organizzano un pigiama party dove si intrufola Felix. Durante la serata le ragazze svelano i loro scottanti segreti.