One Tree Hill ci racconta la storia dei fratelli Scott, Lucas e Nathan, che sono nati e cresciuti nella città di Tree Hill.
I due sono nati dalla relazione tra loro padre, Dan Scott, e due diffrenti donne: Deb, la madre di Nathan, e Karen, la madre di Lucas.
Dan ha deciso infine di sposare Deb e crescere il figlio Nathan hai dispetti di Lucas inconsapevole della reale situazione paterna.
Ciò ha fatto si che i due fratelli entrassero in spiacevoli rapporti e crescendo i due si sono differenziati nel carattere.
Nathan è infatti diventato il classico playboy e capitano della squadra di basket mentre Lucas è cresciuto in modo pacifico con lo zio e la sua migliore amica Haley.
I due fratelli saranno messi in forte contrasto e unione grazie al grande amore per il basket e all'aiuto di Keith e l'allenatore della squadra di basket Whitey Durham.
Lucas verrà così messo a confronto col fratello proprio nel suo campo e ciò farà avvicinare loro e il padre Dan.
I due inizialmente faranno di tutto per mettersi in luce e poichè Lucas si metterà con Peyton, Nathan invece si metterà con Haley, inizialmente per ripicca, ma poi affezzionandosi e sposandola.
Nathan cambiaerà anche il proprio comportamento con il matrimonio e cercherà di diventare sempre più amico di Lucas e cercando di liberarsi della pesante oppressione del padre.
Lucas si innamorerà invece di Brooke, la grande amica di Peyton.