L'equipe di House ha trovato una nuova sfida da affrontare riguardante un pompiere, di nome Derek, che ha strani sintomi di congelamento mentre si trova a combattere contro un fuoco.
Per la malattia gli viene diagnosticata una semplice menopausa maschile e un'infezione batterica e gli viene così prescritta una medicina, che però essendo allergica, lo porta a comportarsi in modo violento.
In seguito il pompiere continua a comportarsi in questo modo e inizia anche ad avere attacchi di cuore, venendo di nuovo ricoverato.
La squadra continua a cercare una possibilie malattia e arrivati presumibilmente alla soluzione, Derek viene operato.
In seguito a ciò Derek subisce una grande perdita limitatamente alla memoria anche riguardo la sua formazione a diventare un pompiere e alla sua famiglia.
Nel frattempo, House è impegnato nelle vicende legali che lo vedono colpevole di possedere stupefacenti illegalmente ed inoltre, a causa della sua insistenza a non chiedere scusa all'agente Tritter, Cuddy si infuria poichè se continuerà così Gregory House potrebbe anche finire in prigione.
All'ospedale gli esami su Derek Hoyt continuano senza successo e nell'ultimo tentativo di risoluzione l'incolumità di Cameron viene messa seriamente a rischio.
House cerca di salvarsi dalla prigione con una rivelazione molto importante.
Nel frattempo, Derek si sottopone, pur di mantenere un suo importante segreto, ad un ennesimo test riguardante il cervello: se l'intervento avrà successo sarà comunque cancellata ogni traccia della sua personalità attuale.