Michael Scofield, un'ingegnere molto promettente, si trova in una situzione difficile: il fratello, Lincoln Burrows, viene arrestato e condannato a morte a causa dell'accusa di omicidio del fratello del vicepresidente del Stati Uniti.
Scofield però è convinto dell'innocenza del fratello e inscena una rapina in una banca di Chicago con lo scopo di entrare nella prigione del fratello, il Fox River State Penitentiary, e farlo evadere.
Infatti Michael ha partecipato assieme alla sua società ad un sub-appalto all'edificio e quindi possiede le mappe del carcere. Le mappe sono solo il primo passo verso la fuga. Inoltre Scofield dovrà confrontarsi coi detenuti e le guardie carceriere capitanate da Brad Bellik.
Per attuare il piano, Michael dovrà stringere accordi con gli altri detenuti incominciando da John Abruzzi, un mafioso capo delle P.I., le Prison Industries.
Intanto l'ex-fidanzata di Lincoln, l'avvocato Veronica Donovan, inzia a dubitare della colpevolezza dell'uomo e inzia ad indagare aprendo un caso che sembrava apparentemente chiuso.