Sucre viene informato da Scofield che la continuazione del piano è molto difficile da attuare a causa dell'astenuante sorveglianza delle guardie.Michael riceve da Sucre un suggerimento: far scatenare una rivolta e così segue il consiglio ma siccome la rivolta non viene controllata dalle guardie, ciò mette in pericolo molte vite tra cui quella della dottoressa Tancredi. Intanto i Servizi Segreti capeggiate dalla donna bionda cercano di uccidere Lincoln prima del giorno dell'esecuzione. Nick trova una nuova traccia da seguire e Veronica è costretta a fidarsi di lui. I due si recano a Washington per capire chi ha telefonato per confermare la presenza di Lincoln nel parcheggio della sparatoria. Michael e Sucre iniziano a rompere il muro che porta alle vecchie fogne. Durante la rivolta, nel frattempo, T-Bag rapisce Bob, una nuova guardia, e durante il combattimento scopre il buco nella cella di Michael. Abruzzi zittisce subito la guardia e T-Bag avverte Scofield che vuole partecipare all'evasione o rivelerà ciò che ha scoperto. Scofield scopre che la dottoressa Tancredi è in pericolo e corre in suo aiuto. Intanto Lincoln si vuole accettare dell'incolumità di Michael e segue un detenuto che gli propone un percorso alternativo.
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