Scofield si trova nel penitenziario da circa 3 settimane e il fratello verrà processato fra 17 giorni. Michael per proseguire nel suo piano deve raggiungere un edificio che in origine era un magazzino ma che adesso è diventato un locale apposito per le guardie. Pope, nel frattempo, ordina a Bellick di scoprire chi sia il colpevole della morte di Bob durante la rivolta, il quale chiede consiglio a Westmoreland pena la loro amicizia. Veronica, ancora impaurita, torna con Nick a casa ed un aiutante ma appena aperta la porta i tre vengono investiti da una potente esplosione. Intanto al Fox River Sucre consiglia a Scofield un modo per entrare nell'edificio: scatenare un'incendio sfruttando una persona a cui non è vietato l'accesso a quella zona e poi i lavori verranno affidati alle P.I.; la persona si chiama Westmoreland, ma egli non vuole fare nulla che sia illegale. Lincoln riceve la visita di una giornalista, la quale gli dice di poterlo aiutare ma invece minaccia LJ. Infatti i due agenti dei Servizi Segreti vanno a casa di LJ e uccidono Lisa e il marito: il ragzzo riesce a fuggire ma gli agenti lasciano le impronte del ragazzo sul fucile allo scopo di incrimarlo. Veronica e Nick nel frattempo si salvano e decidono di nascondersi per essere più al sicuro. Al Penitenziario, Westmoreland trova la sua gatta deceduta a causa di Bellick e così per vendetta appicca il fuoco e le P.I. hanno via libera per lo scavo delle fogne. A fine puntata viene rivelata la misteriosa donna bionda: è la sorella di Steadman, Caroline Reynolds, vicepresidente degli Stati Uniti.
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