Alla stazione di Evansville, in Indiana, i due fratelli e Kellerman raggiungono la dottoressa Tancredi. Quest'ultima è felice di incontrare Scofield ma la sua espressione cambia quando Michael gli dice che con loro c'è anche Kellerman.
Nel frattempo quest'ultimo riceve un'altra telefonata della Reynolds. In seguito alla chiamata i due fratelli lo colpiscono ma Kellerman li ferma dicendogli che lui sa a cosa serva la chiave di Sara. Essa è una chiave che viene consegnata solo ai membri di un celebre club di fumatori.
Mahone riceve delle informazioni riguardanti Haywire che informano l'uomo che l'evaso ha ucciso una persona. Kim chiama Mahone e lo informa che adesso è il momento di Haywire.
Kellerman nel frattempo finge di dover trasportare un evaso riuscendo a farsi consegnare una carrozza solo per lui, i fratelli e Sara. Mahone si reca nuovamente al Fox River incontrando Bellick e proponendogli di uccidere Haywire in cambio della libertà.
A Sara ritornano alla mente le torture subite da Kellerman e, approfittando di Lincoln che sta dormendo, allontana Michael con una scusa per poi avvicinarsi a Kellerman e strangolarlo con una corda.
C-Note giunge ad una tavola calda per mangiare ma la figlia Dede, a causa della malattia, non riesce a mangiare. L'uomo decide così di uscire ma prima che possano farlo entra un rapinatore armato di pistola.
Sul treno Kellerman riceve un'ennesima chiamata da parte della Reynolds che gli offre la carica di capo dello staff in cambio del suo ritorno. Intanto Sara e Michael si trovano al bagno e Sara rivela al ragazzo i sentimenti che prova verso di lui: si arriva così al fatidico bacio. Dopo alcuni minuti sono però interrotti da una brusca fermata del treno. Bellick si reca da Sasha ponendole alcune domande su Haywire rintracciandolo con facilità.
C-Note cerca di salvare Dede e gli altri consumatori della tavola calda, ma a causa della resistenza del rapinatore è costretto a rivelare a tutti di essere uno degli evasi e incomincia a picchiare l'uomo sottraendogli la pistola. La polizia sta arrivando ma C-Note riesce a salvarsi grazie ai clienti che lo fanno uscire dal retro.
T-Bag continua la sua vita con Susan e riesce a gestire anche la visita di una vicina senza creare sospetti. La visita gli fa comunque capire che vivere lì dove sono sarà impossibile a lungo andare e così tutta la famiglia è costretta a traslocare.
Scofield e gli altri riescono a scendere dal treno alla città di Chicago, in seguito ad avere sfondato il blocco della polizia. Decidono così di recarsi al club. Kellerman riesce a capire che la voce che sente al telefono non è quella della Reynold ma un sintetizzatore vocale.
Michael e Sara entrano nel club mentre Lincoln e Kellerman decidono di restare fuori. Mahone riesce a raggiungere Haywire, situato in cima ad una torre, convincendolo a suicidarsi: Haywire segue il consiglio e si lancia dalla torretta ammazzandosi.